黎润红 饶毅 张大庆|文
自新中国成立至20世纪90年代初，中国抗疟药物的研发可以分为三个阶段：第一个阶段是解放初期到1966年，为仿制抗疟药；第二个阶段是1967年到1980年，为全面开展寻找抗疟新药的研究，这个时期由仿制走向了创制；第三个阶段是1981年之后，为抗疟药实验研究与临床研究不断完善、提高和改进。在新药研发史上，当代中国最具代表的是第二个阶段的全面开展寻找抗疟新药的研究。这个阶段抗疟药的研究集中于“523任务”，其标志性成果是发现了抗疟新药青蒿素并成功地研制出了青蒿素的衍生物，此外还有其他众多的抗疟、抗蚊蝇药物等成果。改革开放近四十年来，中国在新药研发中投入了大量的人力、物力、财力，但是所得成果也不尽如人意。由此考察青蒿素研究的历史或许能给我们有益的参照与启迪。
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1981年，“523”办公室撤销前各地区“523”领导小组、办公室负责同志以及部分科研人员工作座谈会合影 |
青蒿素是“523任务”的标志性成果之一，它是从传统中药青蒿中分离出的抗疟有效成分。由于其在治疗恶性疟和间日疟中表现出的高效、速效、低毒和与其他抗疟药物无交叉抗药性，青蒿素及其衍生物成为目前国际上被广泛应用于治疗疟疾的首选抗疟药，同时也是青蒿素类复方的主要组成药物。有关青蒿素发现的历史已有较多研究，但对“523任务”的历史研究尚不充分，对其历史地位也没有获得全面的评价，而且对青蒿素发现的历史也还留有许多不一致的说法。在实施“523任务”的过程中，各研究单位之间，研究单位与科研人员以及研究单位与管理部门之间的关系错综复杂，由此导致了后期在科研成果的分享中也出现了意见分歧。
一、“523”任务的起因与组织架构
1960年代初期，世界不少地区已经出现恶性疟原虫对氯喹产生抗药性的问题，尤以东南亚最为严重。随着越南战争逐步升级，抗氯喹恶性疟的不断扩散严重威胁着越南军民的健康。1964年，毛泽东会见越南党政负责人谈话时，越方谈到越南南方疟疾流行严重，希望帮助解决疟疾防治问题。毛泽东说：“解决你们的问题，也是解决我们的问题”。后应越南领导人的要求，按毛泽东和周恩来指示，要“把解决热带地区部队遭受疟疾侵害，严重影响部队战斗力，影响军事行动的问题，作为一项紧急援外、战备重要任务立项”。
最初，这项任务是由军队负责的，中国人民解放军军事医学科学院(简称军科院)、第二军医大学，以及广州、昆明和南京军区所属的军事医学研究所为紧急援外、战备任务开展了相应的疟疾防治药物研究工作。军科院曾提出，在疟疾流行区，部队无论是在平时演习或是战时军事行动，服药预防是一项重要的抗疟措施。但是常用抗疟药，只有短期效果，在大规模现场应用时有漏服或拒服情况，从而影响了服药的预防效果。因此，军科院开始寻找有效抗疟药和长效预防药，研制出了长效抗疟药CI-501、“防疟片1号”等，对部队防疟起到了积极作用。但是，面对抗药性恶性疟的防治问题，尤其是更长效的预防药、速效高效的治疗药和急救药，仅凭军队的力量难以解决，因此由解放军总后勤部出面，商请了国家科学技术委员会共同组织军队内外有关单位开展大协作，以期尽快拿出成果，供前方部队使用；从1966年开始，军科院的吴滋霖等人草拟了一个抗疟药的三年研究规划。国家科委和总后勤部于5月23日在北京召开了有关部委、军委总部直属和有关省、市、自治区、军区领导及有关单位参加的全国协作会议，讨论、修订并确定了由军科院草拟好的三年研究规划。由于这是一项涉及越南战争的紧急军工项目，为了保密起见，遂以开会日期为代号，简称为“523任务”。
中国在进行抗疟药研制帮助越南的同时，美国也在进行相应的工作。美国投入了大量的人力物力来研究疟疾问题，因为美国越南战争期间，疟疾影响着越南军民健康的同时，美国军队也深受其害，仅到1967年为止，因疟疾而退出越战的士兵比因战伤退出的还要多。当时虽然美军在战场上使用了头罩和驱虫剂等预防，而且也使用了大量抗疟药，但是效果都不佳。美国在寻找新型抗疟药方面投入得尤其多，据世界卫生组织出版的《疟疾的化疗》（Chemotherapy of Malaria，World Health Organization, 1981年）一书记载，美国华尔特里陆军研究院在过去的12年中，筛选了25万种化合物。
1967年“523任务”下达时，领导小组由国家科委、国防科委、总后勤部、卫生部、化工部、中国科学院各派一名代表组成，直接归国家科委领导。领导小组下设办事机构，以解放军后字236部队为主，中国科学院、中国医学科学院、中国医药工业公司各派一名人员组成。办公室设在后字236部队，负责处理日常研究协作的业务与交流科研情况。先后由军科院副院长彭方复少将和祁开仁少将分管领导，由白冰秋任办公室主任，张剑方任副主任。
《疟疾防治药物研究工作协作规划》将疟疾防治新药的化学合成和筛选；中医中药、针灸防治疟疾的研究；驱蚊剂的研究；疟疾防治药物的制剂和包装的研究；以及疟疾防治药物现场效果观察等五个专题划分为四个协作组，并规定了各组的正、副组长和相关的任务，分别为：
（1）合成与筛选协作组，组长（单位）为后字236部队，副组长（单位）为：上海医药工业研究院和中国医学科学院药物研究所。两个地区性小组是：华东地区小组和华北西南东北地区小组。
（2）中医中药协作组，组长为中国医学科学院药物研究所，副组长为上海针灸研究所和后字236部队。
（3）驱蚊剂协作组，组长为后字236部队，副组长为上海医药工业研究院和第七军医大学。
（4）现场防治协作组（包括制剂小组），组长为后字236部队和中国医学科学院寄生虫病研究所，副组长为昆明军区后勤部军事医学研究所、广州军区后勤部卫生防疫研究所和南京军区后勤部卫生部。
二、523任务各研究小组的主要成果
截至1980年，化学合成药有“防1”和“防2”两项获得全国和全军后勤先进科技成果奖，“防3”“哌喹”和“复方磷酸咯萘啶”三项获得1978年全国科学大会重大成果奖，“羟基哌喹片”和“磷酸羟基哌喹”两项获得全国科学大会先进科技成果奖，“磷酸咯萘啶”和“常咯啉”两项获得全国科学大会奖。其他还有“脑疟佳”“硝喹及复方硝喹片”“古罗酸伯喹”“抗坏血酸伯喹”等都是在当时经过研究发现或者改造合成的抗疟新药。
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1968年在上海延安饭店举行“523”会议时几位办公室领导及成员的合影 从左至右：周克鼎、陈海峰、刘计晨，图片来源于陈海峰影文集 |
从1968年开始，上海“523”中药协作组（上海药物所和上海第十四制药厂）通过深入到边疆和山区农村，进行调查研究，收集了大量的单方、验方，对马鞭草、马蹄金、倒扣草等数百种中草药动物药进行筛选。截至1975年3月30日，发现了仙鹤草、大叶桉、铁包金、云雾草等四种中草药对鼠疟有较好的疗效，对它们分离提纯，进行了相应的药理毒理试验。对仙鹤草进行反复的分离提纯得到了五种不同的晶体，确定了它们的化学结构并进行了全合成工作。青蒿素是中医中药组中具代表性的成果，也是本文的主角。
上海药物所和上海第十六制药厂对“56号”（1971年常山乙素改造过程中在鸡疟模型上发现的一种有效抗疟药）进行了相应的研究，发现其临床近期效果与氯喹相近，副反应明显低于氯喹，不过单用时复燃率较高。中国医学科学院药物研究所与后字236部队、北京制药厂协作对常山乙碱进行化学结构的改造。第二军医大学训练部中草药研究组与上海药物研究所首次从植物陵水暗罗中分离得到一种名为暗罗素的金属化合物。
根据一些民间抗疟药的调查，中国医学科学院药物研究所、中国科学院华南植物研究所、中山大学与中山医学院等单位对植物鹰爪进行鼠疟筛选，其抑制率高达99%以上，后对其进行分离提纯发现其中筛选出来的鹰爪甲素具有抗疟疗效。在对鹰爪甲素进行化学结构研究的过程中，发现它为一过氧化物，是一种新型的抗疟药，这为后来的研究并合成新抗疟药提供了新的思路。
广州中医学院、中医研究院、上海中医研究所和南京新医学院就一直在对针刺治疗疟疾进行研究，主要通过单纯针刺、耳针、压椎、敷贴、穴位注射、埋线结扎、针刺加用药等方法进行治疗。虽然对于某些患者通过针灸得到恢复的理论基础也不是太清楚，最终也因疗效不够稳定而放弃，但是经过几年的摸索与实践，为针灸治疗疟疾也积累了一定的经验。
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科研人员下连队进行药物试用观察 |
驱蚊剂研究专业组包括广东、广西、云南、四川、南京、北京、上海和沈阳等地区的研究人员共调查了160个县，700多个公社，收集了民间驱蚊药3300多种。经过初步提油试验，从中选出有驱蚊苗头的植物有柠檬桉、广西黄皮、松树、野薄荷、山苍子、香茅、土荆芥、枫茅、紫苏、徐长卿、青蒿、柚子皮、桦树皮、丁香罗勒、白把子、黄杞、姜樟、桂树、橡胶子、川穹、茴香等百余种。该专业组总结出了“人工加温通气”和“油水混合转化”等加速植物油陈化，变植物驱蚊药短效为长效的新技术方法。各地区的驱避剂专业组共同协作，除了提取出不同的植物驱避剂以外，还对它们进行相应的化学结构鉴定，并总结了一些驱避剂化学结构与驱蚊作用之间的一些规律，比如：已挖掘的植物驱避剂多数属于单环含氧萜类化合物；多数含有两个基团，如羟、酮、酯、酰胺等极性基团。
三、青蒿素的发现
在“523任务”制定的五个专题的中医中药、针灸防治疟疾的研究规划方案里，第二项为“民间防治疟疾有效药物和疗法的重点调查研究”，在其备注根据文献调查作为重点研究对象的药物中已包含有青蒿（列在第五个），不过在此后的记录中没有发现有关青蒿筛选的相关记载。据多位科研人员回忆他们也做过相应的初筛，但是由于当时许多中药对疟疾的治疗效果从退热的角度来讲都可能差不了太多，而且当时做的是初筛工作，筛选的中药数量不计其数，如果不是表现极其出众的可能都会被忽略掉。
中医研究院中药研究所（本文简称北京中药所）于1969年1月接受“523任务”，北京中药所指定化学研究室的屠呦呦担任组长，组员是余亚纲、郎林福。
1969年4月，中医研究院革委会业务组完成含有640余方的《疟疾单秘验方集》，分为内服和外治两大类，有植物药( 中药及民间药) 、动物药矿物药等。此验方集与当时其他文献类似，在方剂的最开始以常山为主，在第15页记载有青蒿，不过当时北京中药所并未对青蒿有特别的关注。当年，屠呦呦和余亚纲的注意力主要集中在胡椒上，他们所采取的步骤是：先用民间验方：生药——酒溶性物——用有机（或其他）溶剂分离药用部位并进行了相应的药理筛选和临床验证。
1970年，“全国523办公室”安排军科院的顾国明到北京中药所协助他们进行相关的工作：主要是从传统中药中寻找抗疟药。由于当时北京中药所的条件较差，筛选出的样品主要由顾国明送往军科院做鼠疟模型的筛选。余亚纲查阅中医药文献，以上海中医文献研究馆汇编的《疟疾专辑》为蓝本，对筛选的药物进行了相应的归类与总结,总结了一份《中医治疟方、药文献》，有依据地提供药物筛选。余亚纲经分析后列出重点筛选的药物为：乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。他们共用水煎或乙醇提取，筛选了近百个药方，其中青蒿曾出现过对鼠疟原虫有60%～80%的抑制率，类似的结果有若干个。1970年后期，余亚纲因有其他任务调离523组，北京中药所因人力不足，打算下马不干，523工作处于停滞状态。
1971年5月21日～6月1日全国疟疾防治研究工作座谈会在广州召开，会上“523领导小组”由原来的国家科委（正组长）、中国人民解放军总后勤部（副组长）、国防科工委、卫生部、化工部、中国科学院6个部门改为由卫生部（正组长）、总后卫生部（副组长）、化工部和中国科学院三部一院领导，办公室仍设在军科院，会议还制定了1971～1975年的全国疟疾防治研究五年规划，调整了相应的研究计划和研究力量等。会后，北京中药所重新组织力量进行筛选，屠呦呦仍任组长，与组员钟裕蓉继续提取中药，由郎林福和刘菊福做动物筛选。
屠呦呦提出“经过100多个样品筛选的试验研究工作，不得不再考虑选择新的药物，同时又复筛过去显示效价较高的中药，因为青蒿曾出现过68%的抑制率，后来对青蒿进行复筛，发现结果不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放弃了青蒿”（屠呦呦，《青蒿素及青蒿素类药物》，2009.1） 。1971年下半年，屠呦呦从东晋葛洪《肘后备急方》中“青蒿一握，以水一升渍，绞取汁，尽服之”的记载，悟及可能有忌高温或酶解等有关的思路，改用沸点比乙醇低的乙醚提取，并将该提取物分为中性和酸性两部分，经反复实验，于1971年10月4日分离获得编号191号的青蒿中性提取物样品，显示对鼠疟原虫100%抑制率（屠呦呦，《青蒿素及青蒿素类药物》，2009.1） 。1972年3月8日，屠呦呦作为北京中药所的代表，在全国“523办公室”主持的南京“中医中药专业组”会议上做了题为《用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作》的报告，此次会议中她报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果，引起了全体与会者的关注。1972年3月,中医研究院疟疾防治小组提交的用毛泽东思想指导发掘抗疟中草药工作的报告内容显示，（屠呦呦）复筛时从本草和民间的“绞汁”服用的说法中得到启发，考虑到有效成分可能在亲脂部分，于是改用乙醚提取，这样动物效价才有了显著的提高，使青蒿的动物效价由30%～40%提高到95%以上。
屠呦呦最先提取出对鼠疟原虫具有100%抑制率的青蒿乙醚中性成分，成为整个青蒿素研发过程中最为关键的一步，同时也开启了其他单位研究青蒿素的大门。
1971年1月开始，屠呦呦课题组开始大量提取青蒿乙醚提取物，并于6月底完成对狗的毒性试验，为了能尽快上临床，屠呦呦、郎林福、岳凤仙三人在东直门医院进行了青蒿乙醚中性成分的人体试服毒性观察，后又经其他5人进行了人体试服，未出现明显的毒副作用。1972年8月，屠呦呦带队在海南岛观察青蒿乙醚中性提取物的临床疗效。期间，组员倪慕云设计了色谱柱分离的前处理，使青蒿乙醚提取物中性部分的抗疟作用再次得到提高，在用氧化铝进行柱层析时，未得到任何值得注意的单体。钟裕蓉从文献获知硅胶柱分离中性化合物更有效，和助手崔淑莲在倪慕云柱前处理的基础上，按文献提供的方法用硅胶柱层析，石油醚−乙醚（后改为石油醚−乙酸乙酯）梯度洗脱，分离乙醚中性提取物。于1972年11月8日，分离得到三种结晶，命名为结晶Ⅰ、结晶Ⅱ和结晶Ⅲ。药理室的叶祖光等人做鼠疟筛选，证实结晶Ⅱ是唯一有抗疟作用的单体，可使疟原虫全部转阴。中药研究所将此结晶Ⅱ命名为“青蒿素Ⅱ”，后称青蒿素。
参加南京会议的山东省寄生虫病研究所回山东后，借鉴北京中药所的经验，应用乙醚及酒精对山东产的青蒿进行提取，经动物试验，获得较好的效果并于1972年10月21日向“全国523办公室”作了书面报告。山东省寄生虫病研究所在实验结果中指出：黄花蒿的提取物抗鼠疟的结果与中医研究院青蒿提取物的实验报告一致。后来，山东省寄生虫病研究所与山东省中医药研究所协作，1973年10月开始做有效单体的分离。当时研究人员很少，只有两人在做相关的工作，1973年11月份，山东省中医药研究所从山东省泰安地区采来的黄花蒿（Artemisia annua L.）中提取出7种结晶，其中第5号结晶命名为“黄花蒿素”。这个结晶也就是当时山东省提取出来的抗疟有效晶体。
1972年底，云南“523办公室”副主任傅良书到北京参加每年一度的地区“523办公室”负责人会议。他得知北京中药所青蒿研究的一些情况，回去后召集云南药物所的有关研究人员开会，并传达了这一消息，指示利用当地植物资源丰富的有利条件，对菊科蒿属植物进行普筛。1973年春节期间，罗泽渊在云南大学校园内发现了一种一尺多高、气味很浓的艾属植物，当下采了许多，带回所里晒干后进行提取。结果发现“苦蒿”的乙醚提取物有抗疟效果，复筛后结果一样。后来他们边筛边提取，1973年4月，罗泽渊分离得到抗疟有效单体，并暂时命名为“苦蒿结晶Ⅲ”，后改称为“黄蒿素”。
四、青蒿素的结构测定、临床验证等其他工作
北京中药所自1972年年底从中药青蒿中分离到不同的结晶之后，1973年便开始对青蒿素Ⅱ进行结构测定，由于北京中药所化学研究力量和仪器设备薄弱，难以单独完成全部结构鉴定研究，而国内做这类化合物研究的人比较少，他们查文献发现中国科学院上海有机化学研究所（以下简称有机所）的刘铸晋对萜类化合物的研究有较多经验，于是派人与有机所联系，希望能一起协作做青蒿素Ⅱ的结构测定。当时屠呦呦携带有关资料到上海与有机所联系，由陈毓群同志接待，1974年1月由陈复函同意中药所派一人前往共同工作。
1974～1975年间，北京中药所研究人员到上海后，与有机所人员先重复了北京中药所已进行过的青蒿素Ⅱ的还原反应和二氢青蒿素Ⅱ乙酰化反应，以后一年多时间内又进行了氢化、硼氢化锌和硼氢化钠还原、酸降解、碱降解、等系列反应，明确青蒿素分子中并无酮、醛类羰基，而是内酯基受到过氧基的影响，被硼氢化钠等还原剂还原成为半缩醛，但过氧基团保留未被还原。通过过氧基团的确证之后，有机所提出了青蒿素的可能结构式。自1974年2月到1976年间北京中药所先后派出倪慕云（1974年2月份～1975年初）、钟裕蓉（时间很短，2～3个月）、樊菊芬和刘静明到有机所参与青蒿素Ⅱ结构的测定工作。当时在有机所工作的研究人员会将结构测定的进展告诉留在北京的屠呦呦等人。屠呦呦等与林启寿或梁晓天教授等沟通并向他们咨询，再将结果反馈给上海，为上海进行的结构测定工作提出参考意见。在北京中药所的研究人员与有机所的研究人员在进行化学结构测定的同时，屠呦呦及其同事于1975年与中国科学院生物物理所（以下简称生物物理所）取得联系并开展协作，用当时国内先进的X衍射方法测定青蒿素的化学结构。完整的、确切的青蒿素结构最后是由生物物理所的李鹏飞、梁丽等人在化学结构推断的基础上，利用生物物理所的四圆X射线衍射仪，测得了一组青蒿素晶体的衍射强度数据，后采用一种基于概率关系而从衍射强度数据中获取相位数据的数学方法，利用北京计算中心计算机进行计算，在 1975年底至1976年初得到了青蒿素的晶体结构，结果于1977年公开发表。后经梁丽等人在精细测定反射强度数据的基础上，又确立了它的绝对构型，并于1979年公开发表了《青蒿素的晶体结构及其绝对构型》（中国科学，1979.11,1114-1128）一文。
1973年上半年，为争取当年秋季进行临床验证，北京中药所在提取设备不够完善的情况下，在原来人员的基础上增派蒙光荣、谭洪根等人，并从研究院临时借调数名进修人员，先后从北京的青蒿中，分离获得青蒿素Ⅱ结晶100多克，当年9月赴海南开展临床试用。一共做了8例临床，其中恶性疟5例，间日疟3例，间日疟有效，但是未能证明青蒿素Ⅱ对恶性疟的效果。
山东省黄花蒿协作组1974年5月中上旬在山东巨野县城关东公社朱庄大队用黄花蒿素对10例间日疟患者进行临床观察，效果很好。
1974年9月8日，云南临床协作组的陆伟东、王学忠带着黄蒿素到云县、茶坊一带进行临床效果观察。10月13日他们在耿马碰到广东中医学院的李国桥率医疗队在耿马开展脑型疟的救治以及“7351”的临床验证等工作。经北京和云南地区“523办公室”领导的同意，陆伟东提供药给李国桥小组进行临床验证，然后他们一起进行临床验证观察。云南小组的成员于11月5日返昆明。到当年年底，广东医疗队共验证了18例，其中恶性疟14例（包括孕妇脑型疟1例，黄疸型疟疾2例），间日疟4例。汇集之前云南协作组验证的3例患者，云南提取的黄蒿素首次共验证了21例病人，其中间日疟6例，恶性疟15例，全部有效，此次试验明确了黄蒿素对恶性疟疾的效果。
1975年4月在成都召开“523”中医中药专业座谈会，由于前一年李国桥等用黄蒿素治疗恶性疟取得了良好效果，会后，制定了当年的研究计划，开始进行全国大会战扩大临床验证，参加青蒿及青蒿素研究的单位和人员大量增加。为了统一临床诊断及验证标准，在下现场之前，“523办公室”在海南组织李国桥等专家对参与临床验证的工作人员进行了疟原虫观察方法、体温测定时间等相关知识的培训。截至1978年11月青蒿素（黄花蒿素、黄蒿素）治疗疟疾科研成果鉴定会时，参与青蒿及青蒿素研究和协作的单位有四十五家之多。这些单位用青蒿制剂和青蒿素制剂共进行了6555例的临床验证，用青蒿素制剂治疗的有2099例，其中恶性疟588例，间日疟1511例，在恶性疟中用于救治脑型疟141例。
除了结构测定以及临床验证以外，相关研究单位还在药理、毒理等方面也做了大量的工作，对青蒿素的含量测定技术也开展了相应的研究。1977年2月由“523办公室”周克鼎主持，在山东省中医药研究所举办第一次青蒿素含量测定技术交流学习班。参加学习班的除北京中药所、山东中医药研究所和云南省药物研究所外，还有上海、广东、广西、江苏、河南、四川、湖北等省市区有关的药物研究所、制药厂等15个单位的专业人员。同年9月在北京中药所举办第二次青蒿素含量测定技术交流学习班，邀请了卫生部药品生物制品检定所的严克东指导，以南京药学院和广州中医学院建立的紫外分光度法为基础，经过集体讨论改进了操作方法，并在不同的仪器上比较其测定误差以后，一致认为这个方法的特异性、精密度和准确度都符合青蒿素原料药和制剂的测定要求，也便于基层药检部门执行。最后由广州中医学院沈璇坤、卫生部药品生物制品检定所严克东、云南省药物研究所罗泽渊，山东省中医药研究所田樱，中医研究院中药研究所曾美怡共同完成《紫外分光光度法测定青蒿素含量》（药物分析杂志，3（1）：24-26,1983）的文稿。青蒿素质量标准则是以中药研究所曾美怡起草的质量标准为主，参考云南和山东两单位起草的内容，共同整理制订出全国统一的青蒿素质量标准。
五、青蒿素衍生物的工作
为了寻找比青蒿素疗效更高和注射剂型的新抗疟药，全国“523办公室”根据当时各承担“523”抗疟药研究任务单位的在研工作、技术力量和仪器设备等实际情况，于1976年2月将青蒿素结构改造的任务下达给中国科学院上海药物研究所。
上海药物所接受任务后，将合成化学室、植物化学室、药理室的523研究小组作了具体分工。合成组负责青蒿素结构小改造（李良泉，李英负责）；植化组负责青蒿素结构大改造和代谢研究（陈仲良负责）；药理组负责结构改造化合物的动物筛选（瞿志强负责）。合成组在已有的青蒿素化学反应研究的基础上，开展了化学结构和抗疟活性关系的研究。他们发现青蒿素中的过氧基团是抗疟活性的必需基团；还发现双氢青蒿素的效价比青蒿素高1倍。由于双氢青蒿素的分子中存在半缩醛的结构，性质不够稳定，而且溶解度也未见改善，因此，李英等又从双氢青蒿素出发合成了它的醚类、羧酸酯类和碳酸酯类衍生物。经顾浩明等通过动物试验，发现几十个衍生物的抗疟活性几乎都高于青蒿素，且SM224（后命名为蒿甲醚）的油溶性大、性质稳定，抗疟活性是青蒿素的 6 倍，被选中为重点研究对象。陈仲良等对蒿甲醚的生产工艺进行了研究，发展了用硼氢化钾替代硼氢化钠的一步法工艺。1978年7～9月，在完成药学、药理、药代、药效、毒理、制剂等实验研究后，全国“523领导小组”批准蒿甲醚在海南岛进行首次临床试验，由广州中医学院“523”临床研究小组负责，上海药物所的顾浩明、朱大元将临床用药送到海南岛并参加了临床观察。临床试验证明疗效很好，为扩大临床试验，在全国“523办公室”的协调下，云南昆明制药厂承担了试制蒿甲醚的任务。1980年初夏，朱大元等到昆明制药厂参与扩大中试，该厂完成蒿甲醚及其油针剂的试产任务，为蒿甲醚大规模临床试验提供了全部用药。
1977年5月，全国“523办公室”在广西南宁召开“中西医结合防治疟疾专业座谈会”。上海药物所的代表在会上介绍了青蒿素衍生物的合成和抗鼠疟效价。会后，在广西化工局一位总工程师的建议下，桂林制药厂参与蒿素结构改造的研究工作中来。1977年6月，桂林制药厂刘旭参加全国523办公室在上海召开的疟疾防治研究合成药专业会议。上海药物所的代表盖元珠、瞿志祥等报告了SM224等青蒿素衍生物的合成、筛选结果和青蒿素结构改造计划。刘旭回厂后，立即进行青蒿素衍生物的合成。先在青蒿素的还原反应中，将该厂已有的原料硼氢化钾成功代替硼氢化钠。8月，刘旭等设计合成了十多个青蒿素衍生物，其中双氢青蒿素的琥珀酸半酯，在鼠疟筛选中抗疟效价比青蒿素高3倍至7倍，可生成溶于水的钠盐，用于制备水溶性静脉注射剂，为救治重症疟疾提供速效、方便使用的剂型。
除了蒿甲醚与青蒿琥酯，还有一个开发成药的青蒿素衍生物是双氢青蒿素，虽然北京中药所在1974年做青蒿素结构测定时做青蒿素还原反应时得到过双氢青蒿素，但是真正明确双氢青蒿素的结构是在1975年年底后经生物物理所确证了青蒿素的结构以后。
1976年上海药物所在青蒿素衍生物的研究中，就发现双氢青蒿素对鼠疟的抑制效价比青蒿素更强。但由于它的稳定性差和溶解度等问题，上海药物所选择了更好的蒿甲醚。1990年，北京中药所邀请中国医学科院药物所、军科院微生物流行病研究所等单位讨论，认为双氢青蒿素是蒿甲醚和青蒿琥酯的体内活性代谢产物，而且生产成本较低，可以作为开发对象。于是启动了对双氢青蒿素的抗疟药理、毒理和安全性进行评价，后由广州中医学院进行临床试验，先后在海南岛共收治恶性疟疾349例，其中7天疗程总剂量480毫克239例，观察28天，治愈率达97.5%，结果表明双氢青蒿素具有良好的抗疟效果。
1980年代初，青蒿素类单药（青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯）问世不久，仍在临床试验阶段，对恶性疟表现出高效、速效和低毒的治疗效果，但3～5天疗程杀虫不彻底，易复燃，在长期广泛使用单药时可能会使疟原虫较快产生抗性。
1982年下半年，周义清和滕翕和向青蒿素指导委员会提出“合并用药延缓青蒿素抗性产生的探索研究”立题申请，得到批准，并提供启动经费。过去复方组方思路是组成药物之间的作用应该是协同增效，代谢半衰期相似。邓蓉仙、滕翕和组织自主研发的本芴醇与青蒿素组方研究，并和青蒿素与周效磺胺─乙胺嘧啶配伍进行比较。在五所科研人员进行了相应的药理、毒理等实验研究之后，发现这种组方既显示出速效的特点，又有治愈率高的优点。最后经过鼠疟、猴疟的各种实验之后发现蒿甲醚和本芴醇1:6是适宜配比，并于1992年完成了全部研究工作，当年通过新药审评，获得了复方蒿甲醚片新药证书和新药生产批件，由昆明制药厂生产。
六、青蒿素类药物的国际化
在世界卫生组织（WHO）总干事马勒（H Mahler）博士的倡议下，由联合国计划开发署、世界银行、世界卫生组织热带病研究和培训特别规划署赞助的第四次疟疾化疗科学工作组（SWG-CHEMAL）会议于1981年10月6～10日在北京召开，大会主题为“抗疟药青蒿素及其衍生物的研究”。中方宣读了7篇研究报告，在分组讨论时，外国专家就相关专题提出进一步研究的建议。双方同意按照会议报告中的内容进行合作，在化疗科学工作组规划范围内制订有关研究计划，以便使这些药物最终能应用于将来的疟疾控制规划。1981年10月12日在北京举行了《中国研究机构与疟疾化疗科学工作组之间在抗疟药青蒿素及其衍生物研究的合作》会谈，指出中国在青蒿素及其衍生物的研究中存在的主要问题是药代动力学和毒理学方面的资料不足；探讨合作研究的优先计划，目的是为了中国当局对青蒿素及其衍生物进行可能的国际注册打下基础，并提出“中国当局将在中国国内成立一个小型的指导委员会，目的为了履行规划和保证有效的组织协调”。
1982年1月5～8日，卫生部、国家医药管理总局在北京召开了青蒿素及其衍生物研究攻关协作会议，依据的是卫生部与WHO在1981年10月关于开发青蒿素类化合物作为新的抗疟药在世界范围内推广会谈精神，制订1982～1983年的研究攻关计划，确定近两年研究的目标与重点为“按照国际新药注册标准要求，优先完成青蒿酯钠水注射剂、蒿甲醚油注射剂和青蒿素口服制剂的临床前药理毒理实验资料，为进一步实现三药商品化和国际注册确立基础”；同时，会上提出了成立研究指导委员会。参会的有中医研究院、军科院、中国医学科学院、上海医药工业研究院、中国科学院上海药物研究所以及广东、广西、云南、山东省、市、区等有关科研、院校药厂的代表共50余人。在这次会上，青蒿素指导委员会就基本成立（正式成立中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会的文件1982年3月20日下发的），而且主要的任务也确定下来。
1982年1月，在青蒿素及其衍生物研究攻关协作会议上，提出了中国与WHO合作的建议，同时军科院的滕翕和起草了与WHO合作内容的清单。1982年2月1日至14日，TDR/CHEMAL指导委员会秘书P.I. Trigg博士，药物政策顾问M.H.Heiffer博士（美国华盛顿华尔特里德军事医学研究所药物科主任，Walter Reed Army Institute of Research，WRAIR），毒理学专家Cheng Chun Lee（李振钧，美国有害物质环境保护办事处顾问）博士来华访问上海、北京、广州和桂林，同意从中方提出的合作计划中选出的七个项目上报CHEMAL，并就预期在两年内的开发研究项目、技术要求、资助问题，以及提请WHO考虑的培训计划（5名人员出国学习和举办药代动力学和药物代谢培训班）和到泰国进行青蒿酯钠临床试用等初步达成了共识。后来由于种种原因，中国与WHO的合作之间未能得以进行。1983年TDR/CHEMAL推荐华尔特里德军事医学研究所与中国的合作，不过经过了两年多的谈判最终不了了之。
在上世纪80年代初期，由于对国外药品注册信息了解不多以及国外生产厂商的种种担心和国内药物生产标准还不能符合国际标准等种种原因，国内抗疟药打入国际市场成了一个难题。在军事医学科学院科研人员和国家有关部委的努力下，1989年上半年由国家科委牵头，会同国家医药总局、卫生部、农业部和经贸部共同召开了“关于推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场”的工作座谈会，周克鼎以前523办公室秘书和青蒿素指导委员会委员兼秘书的身份参加了这次会议，在会上他详细阐明了相应的方案，并得到与会者一致认可。会议决定推广和开发青蒿素类抗疟药国际市场工作归口由国家科委领导下统一对外。1989年下半年，国家科委社会发展司分别与中信技术公司等国内几家大型国有外贸公司签订了“开拓青蒿素类抗疟药国际市场合同”。在多方的努力以及克服了种种困难之后，1994年9月20日CIBA-GEIGY（瑞士汽巴嘉基公司，现瑞士诺华公司的前身之一）和中方的《许可和开发协议》（Licence & Development Agreement)正式签署，10月17日得到国家科委社会发展科技司的批准。1994年12月2日双方联合召开新闻发布会《中瑞双方合作研制开发新一代青蒿素系列抗疟药》。在经过了十几年的摸索与努力，中国的药品终于成功的打入国际市场，这也是中国第一个自主研发打入国际市场的药物。
新药的研发要经历十分漫长和艰难曲折的过程，一个新药的出现有实验技术的要求也有机遇的因素。与同期美国寻找抗疟药的各种技术条件相比，中国很多科研单位各种仪器设备十分落后，但是在特殊的条件下，科研单位与科研人员以共同之目标，通过大协作，把分散在各部门的技术力量和有限的设备条件，集中成为整合优势。各地区、单位、专业之间，军队和地方之间，不分彼此，按统一的计划安排，任务分工合作，专业取长补短，技术不搞封锁，设备互通有无，一方有困难，各方来相助，大力协同，全力以赴，从而保证了研究工作快速的进展。从青蒿素的发现到蒿甲醚、青蒿琥酯的发明无一例外，以及到后来的复方蒿甲醚的国际化等，如此重大的研发任务，都是通过大协作完成的。“523任务”取得了众多的成果，尤其是研制出青蒿素这样一类全新的抗疟药，是中国现代医药学史上值得浓墨重彩书写的。
青蒿素类药物的研发获得国家和国际社会高度评价。然而，由于青蒿素及相关药物的研制开发经历了一个漫长、复杂的历史过程，因此也为后来的成果评价造成了诸多的困难。“523”项目伊始为国防保密任务，有多单位参与，分工合作，基本为行政任务，并非是像当今的科研一样由研究者个人提出研究思想、独创的新方法，而是在摸索前行中相互砥砺、相互学习、共同创新。但遗憾的是，在后来对青蒿素及其相应成果给予奖励时，因为缺乏部门之间、单位之间、个人之见的有效沟通与友好协商，而导致对奖励的评选产生了分歧与争论，尤其是在个人奖励方面，忽视了一些也做出了重要贡献的研究者。实际上，当初青蒿素获得的国家发明二等奖也奖励了参与单位，这是符合当时时代特色的。青蒿素从提取、到确定结构再到研制成药物，是许多人共同协作完成的。青蒿素及青蒿素类药物的研发有个人不可忽视的关键性贡献，同时也是科研大协作的成果，更是在特殊历史时期比较合理地组织科研人员一起努力，在较短的时间内研制成功的一个药物典范。
2015年，屠呦呦因在青蒿素研究方面的突出贡献荣获诺贝尔生理学或医学奖，不仅是中国本土科学家的研究成果赢得了国际科学界的赞誉，而且也彰显了中国科学界对人类健康福祉的贡献。■
（本文主体内容完成于2014年10月，由口述访谈书稿的引言改写而成。）
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