34年2900万人死亡，治愈艾滋病还有希望吗

　　撰文 | JEROME GROOPMAN

　　译校 | 王宇歌（免疫学博士）

　　{ 导读 }

　　获得性免疫缺陷综合症，简称艾滋病（AIDS），自1981年被发现以来已经导致2900万人死亡，曾经被称为“世纪末肿瘤”。人类免疫缺陷病毒，简称HIV，是导致艾滋病的病原体。艾滋病和HIV是两个人们耳熟能详的医学名词，但是最早人们总是把艾滋病和男男同性恋联系在一起，这是为什么呢？这个“世界末肿瘤”又是如何在34年前被发现，然后走进人们的视野，并和大众息息相关呢？一年前，The New Yorker杂志邀请了哈佛大学医学院教授Jerome Groopman博士撰写了从1981年发现第一例艾滋病患者至今的历史，Groopman博士是艾滋病学界的元老，他参与了洛杉矶和纽约第一批艾滋病人的诊治，见证了艾滋病医疗和科研领域每一次重大进步的发生，他在文章中描绘了一段翔实、生动的艾滋病研究历史。

图片来源：THE NEW YORKER

　　艾滋病的出现与鉴定

　　1981年冬天的一个清晨，我的妻子从加州大学洛杉矶分校的医疗中心呼叫值班回家，给我说起了一个令人困惑的病例。奎尼是个十八岁大的男妓，头发染成了黄铜色。他发高烧、咳嗽着被送进了急诊室，看上去得了常见的肺炎。医院给他使用了抗生素，一切有条不紊地得到了处理。但是医护人员随后在他的肺部采集到了一种叫做卡氏肺囊虫的微生物。这种微生物会在营养不良的孩子和接受器官移植或化疗的成人身上导致一种罕见的真菌性肺炎。

　　医院里的几位专家被召集起来对这种感染病例进行医学处理，当时还是住院医生的我被委派去直接管理这个病患。奎尼的血小板含量非常低，这会导致他很容易出血。他侧躺着，呼吸略显吃力，身上的汗水浸湿了身下的床单，严重的疱疹感染在他皮肤上留下了许多水泡，很多感染的病灶已发生坏疽，我们的外科医生不得不切除他大腿上坏死的部分。我想不明白他的血小板读数为什么会一直下降。后来，他的肺部开始衰竭，于是我们就给他用上了呼吸器。但是不久以后，奎尼就死于呼吸系统衰竭了。

　　无独有偶，当时在美国东西两岸的医生也确诊了同样罕见的肺炎病例，奎尼仅是其中一例。Michael Gottlieb是一位来自加利福尼亚大学洛杉矶分校（UCLA）的免疫学家。他对这些病人的血样进行了研究，并有了突破性的发现。辅助性T细胞（因为这些细胞表达CD4受体，所以简称CD4）可以保护人体免受感染和癌症，而这些病人的血样中几乎找不到此类细胞。1981年6月，美国疾病控制中心在《发病率和死亡率周报》（Morbidity and Mortality Weekly Report）上发表了Gottlieb的病例报告。到了7月，纽约大学的Alvin Friedman-Kien博士的报告指出，纽约和加利福尼亚州的26名男同性恋被诊断出了卡波济氏肉瘤，这是一种极为罕见、起于间质组织的恶性肿瘤。此份报告很不寻常且很快引起了关注，因为通常只有少数的居住在欧洲犹太裔和地中海裔的居民才会患上这种疾病，而同一群体在一个密集的区域、同一时间罹患了一种本来罕见且散发的恶性肿瘤，这不禁让医学界怀疑，这很可能是一种由传染病引起的疾病。

　　基于我在处理之前病患积累的经验，医院很快又让我负责治疗卡波济氏肉瘤患者。虽然我是医疗团队里资历最浅的一员，也缺乏治疗肿瘤的专业技能，但是高资历的医生却没有一个肯来做这个事情。我的第一个患者是一位中年消防员，昵称叫巴德。他住在洛杉矶西部，并没有向外界公开自己的同性恋身份。他不久前发现腿上开始出现紫红色的肉瘤，看上去像熟透的樱桃，他因此住院进行治疗。很快，肿瘤出现在他的躯干上、脸上、嘴里。治疗卡波济氏肉瘤的标准方案是化疗。尽管我们对他进行了大剂量化疗干预，期望能够延长他的生命，但他的肿瘤仍然没有得到抑制，肿瘤不断侵蚀他的身体，一年之内他就去世了。

　　时间到了1982年，长有侵袭性淋巴瘤的男性患者不断出现并前往我们的医院接受治疗，化疗同样没有在他们身上奏效。他们的免疫系统遭到了毁灭性打击，并发症接二连三地发作，他们一个接一个死去，而这种从以感染或肿瘤就诊到最终死亡的痛苦过程，是所有我管理的病人的共同点。同年，美国疾病控制与预防中心（CDC）将这种疾病正式命名为获得性免疫缺陷综合症（acquired-immunodeficiency syndrome），也就是今天我们熟知的艾滋病（AIDS）。但是科学家们仍不清楚病因。

　　1983年艾滋病领域有了重大突破，来自法国巴黎巴斯德研究所的Luc Montagnier和Françoise Barré-Sinoussi以及来自美国马里兰州的美国国家癌症研究所的Robert Gallo分别在法国和美国独立分离出了艾滋病的病原体，人类免疫缺陷病毒，即HIV。他们各自的团队分别将研究结果发表在《科学》和《自然》杂志上，详细地介绍了从艾滋病人的淋巴结组织中分离出的一种新型逆转录酶病毒，并分别将之命名为淋巴腺病相关病毒（LAV）和人类嗜T细胞病毒第III型（HTLV-III）。当时的研究证明，这种病毒特殊的复制方式（逆转录）对其宿主危害性极大：它们会在CD4细胞的细胞核中注入自己基因组逆转录形成的DNA，并将DNA永久性地插入到宿主染色体种。他们还会将宿主CD4细胞的细胞器据为己有，以利于自己繁衍生息。如果病毒复制所需的逆转录酶病毒发生变异（而这很常见），它的后代很难被人体自身的免疫系统及接种的疫苗识别并清除。当时，逆转录酶病感染被广泛认为是无药可医的。而经过对这个发现可靠性和原创性的长久争论，1986年5月，国际病毒分类学委员会最终将这种病毒命名为HIV，也就是人类免疫缺陷病毒（法国的两位科学家最终于2008年获得了诺贝尔生理学及医学奖）。

　　而就在1986年年底，被确证罹患艾滋病的近29000个美国人中，已经大约有25000名不幸离世。

　　{ 二 }

　　艾滋病治疗的出现和变迁

　　| 导读 |

　　在艾滋病刚刚出现的六年里，它无药可治，病人往往死于各种罕见的机会性感染，死前出现恶病质体征且常合并皮肤疾病，非常惨淡。而大众对艾滋病的恐惧和艾滋病的社会污名也是在那时形成的。但三十年后的今天，许多艾滋病专科医生甚至轻松地笑称，让他们选择是得艾滋病还是得糖尿病，他们宁可得艾滋病，因为服药后艾滋病的预期生存年限已经达到了四五十年，这就是说三十岁感染HIV的患者可以活到正常寿命。而发生这种巨大转变的原因，就是抗艾滋病药物的出现以及鸡尾酒疗法的普及。

　　在1987年，齐多夫定（AZT）通过了美国食品药品监管局（FDA）的认证。齐多夫定是艾滋病治疗的一个里程碑，它是由美国药物化学家Horwitz在1964年用时一年从嘧啶母核加工而来，之后在美国国立肿瘤研究所工作的日本人満屋裕明在1982年到85年耗时三年时间，从上千种化合物中筛选出抑制HIV效果最好的药物。这种药物一开始的定价过高，几近勒索，医生也常常开大剂量供患者使用。这种做法最终证明是有害的，招致了同性恋群体的抗议，囊括2014年奥斯卡三项大奖的电影《达拉斯买家俱乐部》，正是反映了这一段历史。然而AZT的确可以在病毒的DNA形成后进入其内部发挥功效。不久以后医生开始给病人小剂量使用该药物。

　　齐多夫定及其同类药物——核苷类逆转录酶抑制剂的出现虽然大大改善了病人病情，也使艾滋病从绝症变成了有药可治，但是单一药物治疗的问题除了巨大的毒性，还有就是很快引发耐药。HIV是一种高度变异的病毒，狡猾的HIV会通过突变逃脱药物作用的靶子，也就是HIV的逆转录酶，这就是耐药。而病人体内的HIV对某一种药物耐药后，医生不得不很快换另一药物，但是因为当时的技术只能合成核苷类逆转录酶抑制剂，所以当病人对该类药物都耐药后，艾滋病变回到了“绝症”。

　　癌细胞和HIV病毒一样，能以极快的速度变异，从而使目标单一的药物变得毫无疗效。上世纪九十年代中期，开始有人设想将不同的治疗方法像“鸡尾酒”一样组合起来，来模仿肿瘤学家治疗癌症的方法。恰在这个时候，罗氏公司用计算机辅助药物设计的方法，设计出了HIV的第二类药物，蛋白酶抑制剂。这使得“鸡尾酒”的构想成为可能。当时人们把这种方法被称作“HAART（Highly Active Anti-Retroviral Therapy，高效联合抗逆转录病毒疗法）”，戏称鸡尾酒疗法。而美籍华人何大一博士率先在他位于纽约的艾伦·戴蒙德艾滋病研究所开展了这种鸡尾酒疗法。鸡尾酒疗法具有高度的抗逆转录病毒作用，由像来自纽约艾伦·戴蒙德研究所的大卫·霍这样的研究人员进行了临床试验。我当时给一位名叫大卫·桑福德的病人使用了鸡尾酒疗法，不到一个月他就退了烧，感染消退，生命活力重现，体重也开始增加。他血液内的HIV病毒含量迅速下降并保持在较低的水平，几乎无法被检测出来。桑福德后来写道，“现在我被卡车撞死的可能性都比死于艾滋病的几率高了。”这篇文章后来获得了普利策奖。桑福德所描述的情况已经出现在美国大多数艾滋病患者身上了。过去五年里我接触过几十位HIV患者，没有一个人死去。而随着科技飞速发展，目前科学家已经开发出超过30种抗逆转录病毒的药物，可有效阻止HIV病毒在CD4细胞中复制。目前新型的HIV合剂将3种药物融合到一个药片之中，病人只需要一日服药一次，这种合剂非常简便，大大缓解了病人需要每日服多次、每次服多片药物的不便，因此也很大程度上确保了病人服药的规律性，使得耐药的可能性降到了很低。

　　但是，在艾滋病治疗领域目前仍然存在很多挑战。当今世界上有超过3500万人是病毒携带者。撒哈拉以南的非洲是新增病例最多的地区。然而在这里，63%的适宜接受药物疗法的病人没有得到相应的治疗。即使他们能得到治疗，其治疗水平也因为缺医少药造成的断续服药而大打折扣。在美国，每个病人每年需要在鸡尾酒疗法上花费数千美元，其长期积累副作用也不容小觑。