{ 三 }
艾滋病能否被真正治愈
| 导读 |
药物的出现使艾滋病从绝症变成了慢性病，艾滋病病人的寿命大大延长，甚至可以活到正常寿命。服药的病人没有传染性且身体健康，可以正常工作和生活，但是很多问题仍然困扰他们。他们需要长期每日按时服药，不分节假日和寒暑。他们许多人还要承受服药带来的经济负担，同时还面临着药物的毒副作用。但是，他们最担心的，还是社会对于他们作为HIV感染者这一身份的不认同和歧视。不少感染者面临着就医被拒诊，就业被拒之门外的现实压力。对于他们中的许多人来说，艾滋病的治愈成为了他们的精神寄托之一。那么艾滋病治愈是不是一句空话呢？在不久的将来它有没有可能真的到来呢？
当前科学家越来越关注“治愈”方法的研发。当前的科学界对HIV的了解并不比特定的癌症少。科学家们已经完成了它的基因排序，破解了其渗入宿主细胞的方法，并构建了其蛋白质的三维立体图。1997年，研究人员有了一项突破性发现，即该病毒可以在长寿的细胞中保持休眠状态，以躲避现有药物。如果我们可以安全而廉价地消灭病毒宿主，就能最终击败HIV。
旧金山综合医院的86号病房在1983年1月1日开放，成为美国接治艾滋病患者第一个门诊病房。最近，我前往该地见了史蒂夫·迪克斯，他是研究HIV病毒带来的慢性免疫激活和炎症的专家。迪克斯现在在加州大学旧金山分校的医学院担任教授，同时也是SCOPE研究计划项目的领头人，这个项目主要研究携带HIV病毒对患者长期生活的影响，共有2000名研究样本。每年，该项目会收到来自世界各地许多实验室的血样。迪克斯的任务就是将病毒对组织的伤害进行分类，并试验可能有效的新型药物。
这间病房位于校园北部的一栋装修颇有艺术品位的建筑物里，整个六楼都属于病房。我去找迪克斯的时候他正在自己的办公室里，身穿法兰绒衬衫和New Balance运动鞋。他向我表达了对鸡尾酒疗法的担忧。“抗逆转录病毒药物是用来阻断HIV复制的，效果的确显著”。但是，这些药物无法让患者完全康复。免疫系统的确可以恢复到足以抵御艾滋病，但是由于病毒仍然在苟延残喘，免疫系统不得不克服持续低水平的反应。这带来了慢性炎症，会损坏组织。
药物的副作用还会导致炎症的恶化。早期的治疗方法会带来贫血症、神经损坏和脂肪营养不良——四肢和脸部的脂肪不断消耗，而腹部脂肪则不断堆积。脂肪营养不良在今天仍然是严重的副作用之一。迪克斯观察过许多采用SCOPE疗法的病人，他们当中的许多人胆固醇和甘油三酸酯含量都很高，这些物质会损坏器官。一个严重后果是心脏病，这可能是由动脉壁的炎症导致的。迪克斯在自己的病人中也见过肺癌、肝癌和皮肤癌患者。将现在的情况和疾病发现早期的情况加以对比，得出的发现令人不安。他发现中年患者也会患上通常和老化联系起来的疾病，比如肾病、骨病，也有可能患上神经认知障碍。按照迪克斯的看法，AIDS也可以被叫做“获得性炎症综合症（acquired-inflammatory-disease syndrome）”。
他把我介绍给了他的一个病人，我们暂且叫他戈登吧。这个高个子、性情和善、带着无框眼镜的男人站起来和我握了手，他有着典型的、突起的大肚子。戈登被诊断为HIV阳性已经近40年了，他表示能活着是非常幸运的：“我曾有一位相伴十年的伴侣，我们吃同样的食物，看同样的医生，也接受同样的早期HIV治疗，但他在1990年六月去世了，那大约是25年前的事情了。”
他告诉我，“我现在不太担心病毒本身了，我更担心的是内脏和提前衰老。”1999年时他50岁，当时他得知脂肪堆积已经严重阻碍了一条给左心房供血的动脉内的血流。他开始感到在走路时疼痛难忍，这是由于骨骼组织接受的供血大大减少——这种情况在医学上被叫做缺血性坏死。2002年，他接受了第一次髋关节置换手术，2010年则是第二次。他的肌肉已经开始萎缩，即使是坐着也觉得不舒服，因而他有时会穿上特制的泡沫垫内裤。他每隔一年就会去接受脸部注射聚左旋乳酸，用以顶替不复存在的结缔组织。
戈登是长寿的，但是为了活着他不得不使用大量药物，而这是数以百万计艾滋病患者生活的典型代表。他所接受的尖端治疗方法每年几乎要花掉10万美元。尽管这笔费用可以由他的保险和加州政府支付，他认为这是一笔“赎金：要么交钱，要么送命”。迪克斯考虑的问题则是，“这个世界是否可以提供足够的资源来打造一个每天都能产出抗逆转录病毒药物的系统？要知道这个世界上可有3500万艾滋病患者，其中很多人则来自贫困地区。”迪克斯对此持怀疑态度，所以他集中精力想寻找到治愈之法。他说：“我们的研究理念是，要想治愈HIV，首先要弄明白它的藏身之处和难于治愈的原因。”
1997年，当世人还沉浸在发明出HAART疗法的兴奋中时，已经有人开始寻找治愈方法了。受到感染的细胞早晚会自己死去。能不能用正确的方法将正确的药物集合起来，从而永久根除病毒呢？当年，大卫·霍在《自然》杂志上发表了一篇论文，运用数学方法得出预测结果。他认为采用HARRT治疗法的艾滋病人能在28至37个月内战胜可侦测到的病毒。那一期杂志还刊登了一份来自罗伯特·西里西亚诺极为不同的报告，他当时是一名约翰·霍普金斯医学院、霍华德·休斯研究所的研究员。他在报告中应用了自己发明的一种非常灵敏的测量技术，并在一种辅助T细胞中发现了HIV病毒。这种辅助T细胞为我们的免疫系统提供记忆，通常可以存活数十年。记忆T细胞的重要性是独一无二的：它们能辩认出感染部位的抗原并做出迅速的反应。但是艾滋病毒更为狡猾，它们在宿主的DNA链中保持休眠状态，这样就可以避开鸡尾酒药物，并在稍后重新激活，开始损坏免疫系统。
在联系紧密的艾滋病病毒研究者群体中，现年62岁、体型瘦削、行事谨慎的西里西亚诺收到的评价很高。他在上世纪七十年代遇到了现在的妻子兼合作伙伴珍妮特，当时她在约翰·霍普金斯读硕士，主要研究T细胞在遇到微生物时释放的蛋白质。她现年59岁，长着红色卷发，说话时带着一点新泽西口音。在鲍勃（西里西亚诺的昵称）的论文见诸《自然》后，她加入了他的实验室。珍妮特把最初的设想归功于鲍勃，但是鲍勃告诉我是她自己花了七年的时间追踪那些接受HAART稳定治疗的病人体内休眠病毒的水平，从而使一个初步的想法日臻成熟。她得出的数据证明了鲍勃的猜想：病毒几乎是肯定可以存活的。珍妮特告诉我：“我们通过计算得出，需要70年连续不断的HAART治疗才能杀死所有记忆T细胞”。
西里西亚诺告诉我，他还记得第一次在接受HAART治疗的病人的记忆T细胞中发现潜伏病毒的情形，当时的主治医生以为病人是能治愈的。“在他身上每一个能想象的部位都进行了活体检查，一点病毒存在的迹象都看不见。”西里西亚诺说道。研究者从患者身上取了20试管的血样，分离出T细胞，并将它们分别放入许多容器中。接下来，研究人员将样本和未受感染者的细胞混合。如果健康的T细胞受到感染，那么病毒就能够繁衍并被释放。如果检测到病毒的存在，试管的颜色会变成蓝色。西里西亚诺还记得他当时正坐在书桌后面接待一位来访者，这时一个研究生破门而入：“容器变蓝了！”他说。“那一刻的感觉很奇怪。因为这证实了我的假设——所以自然令我激动——但是这也意味着灾难性的后果。所有人都得出了同样的结论：即使使用了抗逆转录病毒疗法，这些细胞还是能活下来。”
西里西亚诺的实验室位于约翰霍普金斯医学院米勒研究楼的八楼，这个26人规模的研究小组包括技术人员、学生、校务委员和教师——工作环境是通风开朗好的开放空间。其工作地点还包括大楼北侧一处生化安全三级的设施。小组就在这里处理门诊收集的HIV阳性患者的样本以及从迪克斯位于世界各地的实验室采集的样本。室内为负气压，研究人员从培养器中获取血样并置于层流净化罩中，这会抽起一股气流。带出实验室的东西都会被套上两层袋子并进行消毒处理。
新近对艾滋病的研究多建立在西里西亚诺对HIV病毒藏身之所的基础性发现之上，他们的成果亦然。研究人员利用强效的化学物质，已经能够把HIV病毒从记忆T细胞中分离出来，判断出病毒在体内的扩散程度，并开始预测其他的隐藏部位。
几年前，科学家开始研究“峰值”，也就是接受HAART疗法的病人血液中有时会出现的病毒载量微小而突然的提升。医生担心，所谓的“峰值”可能是病毒对HAART产生抗药性，并主动予以反击的表现。西里西亚诺的观点则恰恰相反。他认为病毒载量的提升意味着受到潜伏病毒感染的细胞被激活，并释放出了病毒。他的研究小组在三四个月的时间里，每隔两到三天就对出现峰值的病人血样进行分析，并验证了这一假设的正确性：病毒没有发展出抗药性，而是在其宿主记忆T细胞中进行了休眠。即使病人服用了抗逆转录病毒药物，也时不时会有病毒被释放出来。
尽管发现药物抗体本身并无治愈作用，但研究人员并没有灰心。他们近期发现了三个不同寻常且具有激励作用的病例，并受到鼓舞继续研究。第一个病人名叫蒂莫西·雷·布朗。
布朗被称作柏林病人，因为他是来自那个城市唯一被治愈的艾滋病人。2006年，他接受了一次无关的髓细胞性白血病（一种骨髓的癌症）诊断，那是离他被确诊为HIV阳性已经十多年了。经过初步治疗后，白血病卷土重来，布朗需要接受骨髓移植手术。当时他的血液学家医生是盖鲁·亨特，他大胆想象，建议用一位发生基因变异的捐献者的骨髓，这位捐献者能够关闭CCR5蛋白质，这种蛋白质是HIV病毒进入辅助性T细胞的门户。2007年2月7日，布朗接受了移植。他在一年之后又经历了同样的程序。到了2009年，医生在布朗的大脑、淋巴结和肠进行了活体取样检查，发现病毒没有重现，T细胞读数也恢复正常。
治愈布朗是很了不起的，但是也很难被复制。他的医生两次利用放射和化疗摧毁所有的原生血细胞，并两次通过移植干细胞重建他的免疫系统。这种做法非常危险且费用不菲。研究人员对是否能将此做法按比例缩小表示怀疑。2003年，波士顿布莱根妇女医院的医生就他们对两位HIV阳性患者的研究发表了报告。这两位病人都接受了HAART疗法和骨髓移植来治疗淋巴瘤。他们的骨髓捐献者和布朗不一样，没有CCR5变异，而他们接受的化疗强度也不够高。经过几年的移植手术后，医生停用了HAART。有那么几个月的时间无法侦察到病毒，但不久就重新出现了。
在刚刚过去的7月，第三起病例的结果也出来了。2010年，一个被叫做密西西比宝贝的女孩出生了，她的母亲是HIV携带者，未使用过逆转录酶病毒药物。新生儿的血液中也有HIV病毒。女孩出生30个小时候开始接受抗逆转录病毒药物治疗。几周之后，血液中的病毒读数就降低到可检测范围以外了。尽管医嘱要求一直接受治疗，但孩子在18个月大时疗程被打断了。接下来的两年时间里血液中没有出现病毒的迹象。研究者推测，在出生早期接受HAART疗法可以阻止病毒形成潜伏宿主。然而，停药27个月后，研究人员再次在孩子的血液里检测到病毒。早期干预能暂时驱逐病毒，但是并没有治愈病人。这个发现仍然让研究人员感到振奋。
八月份，珍妮特和罗伯特·西里西艾诺在《自然》杂志上发表论文讨论了布莱根医院和密西西比新生儿的病例。他们指出，这些病例证明研究者选择攻克潜在性感染是正确的。柏林病人的案例更加令人瞩目。国家过敏症和传染病研究所艾滋病分所的发病机理及基础研究主任卡尔·萨尔茨维德尔告诉我，在蒂莫西·布朗以前，“科学家并不清楚如何驱除残留在宿主细胞中的最后一点病毒”。布朗的病例提供了“概念上的作证：完全消除体内休眠的HIV病毒是有可能的。所采用的方法可能具有极大的风险和毒性，但至少可能性是存在的。”
马丁·德莱尼联合实验室是目前美国攻克HIV新的焦点。该实验室由美国国立卫生研究院（NIH）提供资金支持，于2011年成立。这个协作网络的建立旨在将临床实验室、研究机构和医药公司联系起来。在实验室成立的前五年，来自联邦政府的资金支持高达7000万美元，前提是各方机构应保持合作和公开交流。萨尔茨维尔德告诉我，NIH资助了三种应用。“每种应用都试图采取互补法开发出根除HIV病毒的策略”：增强病人的免疫系统、对CCR5基因进行处理和直接摧毁宿主细胞。这些方法代表了医学界对西里西艾诺的论文和蒂莫西·布朗的病例做出的不同理解。
麦克·麦卡尼是UCSF实验医学系主任，负责研究病人自身免疫系统根除HIV病毒的方法。他在研究发现艾滋病的最初几年时受到启发：携带艾滋病病毒的妈妈在怀孕时，尽管宝宝在整个妊娠期都暴露在病毒面前，只有5%到10%的几率在子宫被感染。最近，麦卡尼和他的同事观察到，发育的胚胎免疫系统并不会排斥来自母体的细胞，使得这些细胞可以轻易穿过胎盘进入胎儿的组织中。相反，胎儿会产生特殊的T细胞压制母亲的炎症反应，也可能压制HIV病毒引起的炎症反应，从而阻止病毒在子宫中快速扩散，胎儿才能得以幸免于难。
麦克·麦卡尼和史蒂夫·迪克斯和SCOPE研究组共事多年。我在旧金山和麦卡尼交流时，他说道：“免疫系统里有阴和阳，我们正在试图重建胎儿体内的精妙平衡。”麦卡尼现在正在研究在成人体内如何组织HIV病毒引起的炎症，希望能在一定程度上模拟子宫内的稳态。他还在思考如何能让免疫系统在病毒出现时更好地进行识别和摧毁。他们已经在灵长类动物身上进行实验了，并有望在一两年的时间里进行人体实验。
在西雅图，一个由汉斯—彼得·基姆和基斯·杰罗姆领导的小组开始采取更为超前的方法。他们利用一种叫做锌指核酶的酶，他们可以对血液和骨髓干细胞进行基因改造，使CCR5失去活性，从而让病毒无法进入T细胞。研究人员会在体外对干细胞进行修改并放回体内。这样以来体内的一部分T细胞就可以抵御HIV病毒了。研究人员希望，随着时间慢慢流逝，这些细胞可以不断繁殖，患者也可以形成一个足以抵抗病毒的免疫系统。这些病人体内可能还会存在少量的HIV病毒宿主，但是身体自身已足以控制感染了。
世界上最大的联合实验室有超过20个成员，由大卫·马格利斯领头，位于北卡罗来纳大学。马格利斯是一位传染病专家，他的研究直接以宿主为目标。他的想法可以概括为“引蛇出洞”，即重新激活休眠的病毒，并使它们寄身的细胞得以现身并被摧毁。2012年，他发表了对一种名为伏立诺他的药物进行临床试验的结果。这种药物原本是用来对T细胞白血病进行休克疗法的。2104年12月，“引蛇出洞”法被联合实验室的成员团队在NIH开会时广泛讨论，共同参与讨论的还有数百个研究人员，各种学者和感兴趣的门外汉。马格利斯和他的小组在他们的谈话中探索出了新的方法来将病毒从休眠中唤醒。
而杀死病毒的阶段则要困难得多，因为被激活的细胞几乎不含有HIV抗原，而病原体释放的有毒标记会被免疫系统优先攻击。一种攻击策略则来自一群很特殊的HIV病毒感染者：他们可以携带病毒多达几十年而不受其影响。这些所谓的“精英控制器”含有带细胞毒素的T细胞，可以攻击制造病毒的细胞，起到“杀手”的作用。这种方法的目标是让每一个HIV患者都通过治疗性疫苗进入“精英控制器”，并自己产生杀伤性T细胞。
研究人员也在尝试关闭一种叫做PD-1的分子，它会抑制免疫系统的作用。给PD-1减活的方法已经在黑色素瘤和肺癌患者的临床研究中发挥了功效。研究人员给一位丙肝患者仅注射了百时美施贵宝公司研制的PD-1阻断剂就治好了他的病。
联合实验室以外的那些研究艾滋病疗法的研究群体会和NIH的研究小组共享研究结果。卡尔·琼是宾夕法尼亚大学阿布拉姆森癌症中心的转录研究主任，他领导的小组和西雅图小组同时进行研究。他的研究小组成员已经使用了基因工程技术来关闭CCR5通道。2014年3月，他们在《新英格兰医学期刊》上发表了他们最近临床试验的结果报告。结果表明，经过修改的T细胞可以在HIV病毒携带者的体内存活数年之久。另一家位于加州的Calimmune公司也进行了类似的拆除CCR5的研究工作，这家公司致力于为艾滋病提供治愈方案（其创立者之一名为大卫·巴尔的摩曾因发现逆转录酶而获得诺贝尔奖，这种酶在逆转录病毒复制过程中至关重要）。丹麦和西班牙的研究小组也取得了进展。2012年，法国研究者分析了威斯康蒂的研究，该研究对密西西比宝贝接受的早期药物干预进行了正式的检测。有14名HIV患者在感染早期接受了治疗，并在稍后中断HAART疗法。他们体内有数年时间未检测出病毒的迹象。
对抗艾滋病的战争和攻克许多癌症的过程相类似。在上世纪五十年代，儿童白血病几乎是无药可医的，那时候我还是个孩子。后来人们研发出可以让癌症消退数月至数年的药物，但总会卷土重来。七十年代，研究者发现白血病细胞在中枢神经系统中保持休眠状态，并发明出针对性药物对这些细胞发起攻击。到了今天，已经90%的儿童白血病患者能被治愈了。
2013年7月，澳大利亚墨尔本召开了第二十届艾滋病大会。来自莫纳什大学的传染病学专家香侬·列文发言，“在当前阶段，我们追求的是病情长期的消退”。大部分专家认为这是可行的，并且某种程度上我们可以让患者不用再遭受终身治疗之苦。
即使是最谨慎的艾滋病研究者也认为病情的消退是个长期的过程，最终定格目标是完全治愈病人。罗伯特·西尼西亚诺告诉我：“第一个目标是消灭宿主。这不仅对个人很重要，也是从公共卫生的角度考虑。”无论一个患者停用HAART疗法多久，医生还是能在有需要时将医疗资源投入到他的身上。
大卫·马格利斯相信他的“引蛇出洞”疗法能够取得成功，但是可能得花费十到二十年的时间。西里西亚诺夫妇也认为需要进行更多研究，并开发出更多的药物，而不是只有伏立诺他一种。在精确地得出人体内含有的休眠病毒数量之前，医生是无法给出最佳治疗方案的。西里西亚诺夫妇尚未发明出称得上准确的测量方法。只有在不断跟踪停药很多年的患者之后才能确定真的发明出了治愈方法。珍妮特告诉我：“我们了解得越多，就有更多的问题需要解答。”
无论如何，到目前为止在治愈艾滋病方面取得的成就是令人惊讶的。在刚发现艾滋病的那几年里，在UCLA工作的我无论如何也无法想象有些病人可以活到80多岁。曾经致命的疾病如今已经被驯服，变成了慢性症状，而下一步的目标就是寻找治愈方法。科学家生来谨慎，艾滋病研究人员更是在过去这些年里学会了谦卑。科学研究总是围绕着不确定性展开的。这不确定性里有挫折，也有无尽的希望。
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本文译者王宇歌（新浪微博@子陵在听歌），毕业于北京协和医学院及清华大学艾滋病综合研究中心，目前在美国攻读免疫学博士，专攻艾滋病疫苗研究。
本文原题为《Can AIDS Be Cured ?》，载于《The New Yorker》。
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